Sự tổng hợp aspirin được xếp vào dạng phản ứng ester hóa, ở đó nhóm alcohol từ salicylic acid phản ứng với acid derivative (acetic anhydride) để tạo nên một ester. Aspirin trong công nghiệp dược được tổng hợp với một quy trình gồm 2 công đoạn. Đầu tiên phenol (chiết xuất từ nhựa than đá) được xử lý bằng một ba-zơ natri để tạo ra natri phenolat, sau đó đem phản ứng với carbon dioxide dưới nhiệt độ và áp suất cao để sinh ra salicylat, rồi đem acid hóa để chosalicylic acid. Quy trình này được gọi là phản ứng Kolbe-Schmitt.

Salicylic acid được acetyl hóa bằng acetic anhydride để cho aspirin và acetic acid như một sản phẩm phụ. Tuy nhiên phương pháp này cho năng suất kém do sự khó khăn trong việc tách chiết ra khỏi nước. Một phương pháp tách chiết cho năng suất cao hơn là acid hóa bởi acid phosphoric và đun nóng các chất phản ứng ngược dòng nước rong một bồn nước sôi trong thời gian khoảng 40 đến 60 phút.

Sự tổng hợp đầu tiên aspirin từ salicylic acid liên quan đến acetyl hóa bằng acetyl chloride. Sản phẩm phụ từ quá trình này là acid hydrochloric, là một chất có hại cho môi trường. Như mô tả ở trên, sau này người ta đã tìm thấy acetic anhydride là chất để acetyl hóa tốt hơn, với sản phẩm phụ sinh ra là acid acetic không có các đặc tính có hại như acid hydrochloric và còn có thể được tái sử dụng. Phương pháp này cũng được tiến hành trong các phòng thí nghiệm thực tập của sinh viên.

Aspirin cô đặc thường có mùi giống như giấm, bởi vì aspirin có thể tự phân tách thành acid salicylic và acid acetic. Hằng số phân ly acid ([[pK_a]]) của acid acetylsalicylic là 3.5 tại 25 °C.[12]: